在1853年，著名的圣路易斯商人韦曼·克罗和牧师威廉·格林利夫·艾略特共同创立了一所旨在弥补美国中西部高等教育缺失的学校，这所学校便是圣路易斯华盛顿大学。起初名为“eliot seminary”，强调其教育使命而非宗教属性。在随后的几年里，为了致敬开国元勋华盛顿并与其他学校有所区分，校名经历了多次更迭，最终在1857年定名为华盛顿大学。为了与西雅图公立大学区分开来，最终更名为Washington University in St. Louis圣路易斯华盛顿大学。
这所坐落在圣路易斯市中心的大学在接下来的五十年里蓬勃发展，从一个夜校发展成为涵盖科学、文科和古典课程的综合教育机构。随着时间的推移，法学院和美术学院也纷纷建立。在罗伯特·S·布鲁金斯的领导下，学校在医学领域也取得了长足进步。布鲁金斯于1891年加入校董事会，后来成为董事会主席，并在新校区的建设以及医学院的转型中发挥了关键作用。他推动了医学院的扩建和改革，即使在课程拓宽和入学标准提高的背景下，学校设施陈旧和师资混乱的问题依然得到解决。在布鲁金斯的领导下，学校于1906年开始转型为真正的大学系，由董事会监管财务和政策。同时布鲁金斯也致力于新院长的选拔以及捐赠用于新的场地和设施的资金。到了二十世纪初，布鲁金斯大学与圣路易斯儿童医院以及新建的巴恩斯医院建立了合作关系，建立了新的医疗中心。布鲁金斯还开创了一种新的医学教育和研究模式，使得今天的圣路易斯华盛顿医学院在全国都有极高的竞争力。值得一提的是威廉·格林利夫·艾略特在创立这所学术企业中的开创性贡献；罗伯特·布鲁金斯则将学校从市中心迁至现今校园所在地；威廉·H·丹福思则是另一位对大学产生深远影响的人物。他担任医学事务副校长后成为第13任校长，任职期间稳定了学校的财务状况并加深了与圣路易斯社区的联系，使其成为高等教育领域的国际领军人物。丹福思在任期间取得了诸多成就，包括招募七十名新员工、筹集巨额资金用于捐赠和建筑项目等。
