身为沛县老乡圈子的一员，尽管相较于萧、曹、樊等人略逊一筹，但周昌与刘邦的交情非同小可。刘邦欣赏周昌，主要是因为他性情直率，毫不隐瞒。汉朝建立后，刘邦任命周昌为御史大夫，并封他为汾阴侯。但为人正直的周昌，有时候也会让上级刘邦陷入尴尬境地。
有一天，原本休假在家的周昌，因为有几句话急于告诉刘邦，不顾时间地点闯入宫中。不料，撞见刘邦正在与宠妃亲热。周昌意识到自己的冒昧打扰了刘邦的雅兴，于是转身欲离开。刘邦却迅速放下宠妃，追上周昌，一番嬉戏后问他：“你眼中的我是什么样的皇帝？”周昌毫不畏惧地回答说：“陛下你就像纣王一样的荒淫暴君。”刘邦听后大笑，尴尬氛围得以缓解。
这次事件后，刘邦更加喜欢周昌的直率性格。如果周昌遮遮掩掩，奉承刘邦的好色，反而会让刘邦觉得他不真诚。而周昌的率真，让刘邦觉得可爱。后来的一次事件，更是让刘邦对周昌刮目相看。
刘邦因宠爱戚夫人，曾考虑废太子改立赵王如意。这一想法遭到周昌的极力反对。周昌平时有些口吃，情绪激动时更是表达不清，但他坚定地说：“臣口不能言，然臣期期知其不可；陛下虽欲废太子，臣期期不奉诏！”他的坚定和真诚打动了刘邦，高祖欣然而笑，并事后向周昌表示感谢。周昌的忠诚是为了汉家江山，而非仅仅是刘邦个人。
