2023年10月10日，CDE官网显示，阿斯利康的capivasertib片的上市申请获得受理，推测适应症为联合faslodex（氟维司群）治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。
Capivasertib是一款靶向三种AKT亚型（AKT1/2/3）的高效选择性抑制剂，能阻止癌细胞用于分裂和生长的信号，目前正在对AKT途径发生突变的肿瘤，以及依赖该途径信号生存的肿瘤进行单药治疗和与现有疗法联合治疗的评估。
2023年1月，FDA授予该药用于治疗激素受体阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者的快速通道指定权。2023年6月，FDA受理capivasertib和氟维司群(Faslodex)组合的新药申请并授予优先审评认定，用于治疗基于内分泌治疗中或之后复发或进展的激素受体阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者；该上市PDUFA日期为2023年第四季度。如若顺利获得批准，capivasertib将成为首款获批上市的AKT抑制剂。
2023年6月，新英格兰杂志在线发表了CAPItello-291研究的结果，评估capivasertib+氟维司群治疗芳香化酶抑制剂治疗失败的HR+的晚期乳腺癌的疗效和安全性。将708例患者以1:1的比例随机分配接受capivasertib+氟维司群或安慰剂+氟维司群。主要终点为研究者评估的总体人群和AKT通路改变(PIK3CA、AKT1或PTEN)肿瘤患者的无进展生存期。
结果显示
1、289例患者(40.8%)有AKT通路改变，489例患者(69.1%)既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的晚期乳腺癌。
2、在总体人群中，capivasertib+氟维司群组的中位无进展生存期为7.2个月，而安慰剂+氟维司群组为3.6个月（P < 0.001）；capivasertib+氟维司群组将疾病进展或死亡风险降低了40%。
3、在AKT通路改变的人群中，capivasertib+氟维司群组的中位无进展生存期为7.3个月，而安慰剂+氟维司群组为3.1个月（P < 0.001）。
4、在总体人群中，capivasertib+氟维司群组的总生存率为22.9%，而安慰剂+氟维司群组为12.2%；在AKT通路改变的人群中，capivasertib+氟维司群组的总生存率为28.8%，而安慰剂+氟维司群组为9.7%。
5、在接受capivasertib+氟维司群治疗的患者中，最常见的3级或以上不良事件是皮疹（12.1%）和和腹泻(9.3%)。接受capivasertib的患者中有13.0%因不良事件导致停药，接受安慰剂的患者中有2.3%的不良事件导致停药。常见不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、疲劳、呕吐、头痛等。
关于AKT抑制剂
Akt( protein kinase B) 是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，属于AGC 激酶家族成员，与已发现的蛋白激酶A 和蛋白激酶C 具有高度同源性，故Akt又称为蛋白激酶B。PI3K /Akt / mTOR是细胞内重要的信号通路之一，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用，故Akt 过度活化可导致肿瘤发生、转移以及产生耐药性。所以在分子水平上抑制Akt 活性，既可避免上游PI3K 磷酸化造成的严重不良反应，也可避免下游mTOR 磷酸化Akt 而引起的负反馈机制从而影响药效。阻断PI3K /Akt / mTOR信号通路从而降低Akt 的持续活性，成为靶向治疗癌症提供了新策略。
Akt 有3 种亚型: Akt1、Akt2 和Akt3，它们的基因编码分别位于人类染色体14q32、19q13、1q44 上，分别在组织中、肌肉和脂肪细胞里、睾丸和脑中表达。Akt1 主要参与细胞的生存通路和生长控制，Akt2 还参与胰岛素介导的糖代谢，Akt3 在维持大脑正常体积方面起重要作用。Akt的3 种亚型结构极为相似，都是由4 个区域构成: 1) PH 结构域；2) 中心激酶催化域; 3) PH 域和中心激酶催化域之间富含甘氨酸的铰链区; 4) C 末端调节域。根据Akt 抑制剂的结构和结合位点的不同，Akt 抑制剂可主要分为: PH 结构域抑制剂、ATP 竞争性抑制剂和变构抑制剂三类。
据不完全统计，目前在研的AKT抑制剂约54种。
关于乳腺癌
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。根据2020 年全球最新癌症负担数据，全球乳腺癌新发病例高达226 万例，成为全球第一大癌，全球乳腺癌死亡68 万例。2020 年中国乳腺癌新发病例42 万，发病数位居第四，死亡12 万例。
根据患者是否有基因突变，激素受体和细胞分子状态可将乳腺癌分为HER2 过表达型，三阴型和HR 阳性HER2 阴性（LuminalA/B）。其中，HR 阳性/HER2 阴性占比大约70%。
根据阿谱尔（APO）的统计及预测，预计乳腺癌治疗市场在预测期内将以8.36%的复合年增长率增长。该市场包括传统疗法和新兴疗法，如手术、化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法和靶向疗法。由乳腺癌患者数量不断增加、技术进步以及个性化治疗需求不断增长，未来将有更多药物涌入并抢占该市场。
